《金剛狼2》故事承接《X戰警3》格雷琴之死，空虛寂寞冷的狼叔躲在加拿大山嶺思過，與熊和揮之不去的噩夢 為伴。老狼叔雖說不食人間煙火，但人性尚在，故又經不住東瀛紅發女郎的誘惑，被忽悠到了日本與一位臨終 老友告別，結果不死之身的老狼嚴重的水土不服，險些送命。

金剛狼獨自在山林間過著隱居生活，但每日惡夢不斷，某日他相遇日本女孩雪緒，雪緒接受主人矢志田指 派，已尋找金剛狼很長一段時間。金剛狼曾在第二次世界大戰期間出手相救矢志田，已成為富商的矢志田病危 ，希望在死前和金剛狼見最后一面，于是金剛狼和雪緒一起來到了東京。 　　
矢志田過世后，他的孫女真理子遭到不明人士追殺，金剛狼開始保護真理子，兩人一起逃亡，并因此互生 情愫，但追殺真理子的人馬不只一路，而金剛狼的自愈能力也在逐漸減弱中，他能夠查明整件事情的真相嗎？ 他能保護真理子全身而退嗎？